Logo após o ínicio da guerra em 1939, o governo britânico estabeleceu uma comissão de compra com os Estados Unidos, liderada por Sir. Henry Self. Uma das muitas tarefas de Self era organizar a produção de aviões americanos para a RAF. Nesse tempo, as escolhas eram bastantes limitadas: nenhum dos aviões americanos tinha alguma vez atingido os padrões Europeus de aviação, e apenas o Curtiss P-40 Tomahawk tinha chegado perto, e com a fábrica de Curtiss já a funcionar à capacidade máxima, até esse avião estava com um fornecimento curto.
A este ponto, o presidente Holandês Kindleberger, da North American Aviation (NAA), aproximou-se de Self com a visão de vender o novo bombardeiro médio Britânico da NAA's, o B-25 Mitchell. Em vez disso, Self perguntou, se a NAA podia produzir o Tomahawk sobre a licença da Curtiss. (A NAA já fornecia ao seu centro de treino de Harvard tais aviões, mas de qualquer modo não eram utilizados.)
Um P-51 Mustang restaurado em voo.
A resposta de Kindleberger, foi que a NAA poderia produzir um melhor avião com o mesmo motor em menos tempo. Deste início improvável viria a ser criado um dos melhores caças de toda a história. A utilização em larga escala da versão C do P-51 Mustang pelas Força Aérea Americana e Real Britânica foi decisiva para o sucesso e continuidade dos bombardeios de longo alcance sobre a europa ocupada, a Alemanha e seus aliados, pois a aeronave além de, com um tanque de combustível extra poder atingir autonomia de vôo que lhe permitia escoltar na ida e na volta os bombardeiros aliados; era superior em combate aos caças alemães, exceção ao Me-262 que só entraria mais tarde no conflito e em número insuficiente para fazer frente aos anglo-americanos. Sendo assim sua capacidade de penetrar profundamente no território inimigo em missões defensivas de escolta ou ofensivas diretas contra os caças alemães em seu próprio território; responsável em boa parte pelo sucesso aliado em anular a Luftwaffe e prejudicar a poderio industrial à serviço da Alemanha.
Igualmente decisiva, foi na guerra do pacífico, sua utilização com o mesmo fim: ataques aos caças nipônicos em território inimigo à partir do segundo semestre de 1944 e, principalmente à partir de fevereiro de 1945, como caça de escolta aos bombardeiros americanos tendo como base principal o aeródromo de Iwojima. Note-se que o último contra-ataque japonês nesta batalha foi um ataque noturno justamente contra o acampamento dos pilotos de P-51.
Seus principais defeitos, a fragilidade na parte inferior ante ao fogo anti-aéreo e a instabilidade de vôo para manobrar quando armado com bombas ou foguetes fez com que para ataques terrestres os aliados ocidentais tanto na europa, quanto no oriente, privilegiassem a utilização de outros aviões mais eficientes para este fim, como o Republic P-47 Thunderbolt, de fabricação americana ou o Hawker Tempest de fabricação britânica.
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